这几天，肿瘤疫苗界被一则消息刷屏：8月19日，默沙东与Moderna宣布，双方共同开发的个体化mRNA新抗原疗法Intismeran联合PD-1抑制剂KEYTRUDA（帕博利珠单抗）正规股票杠杆平台，在完全切除的高危黑色素瘤患者中展开的III期INTerpath-001试验取得了顶线积极结果，达到了无复发生存期（RFS）的主要终点和无远处转移生存期（DMFS）的关键次要终点。
这是全球首个成功的mRNA个性化新抗原癌症疗法III期临床试验，也是首个且唯一证明在切除性黑色素瘤辅助治疗中，相较于KEYTRUDA单药标准治疗，联合疗法在两项终点上均显示出具有统计学显著性且具有临床意义改善的研究。
8月19日，默沙东与Moderna宣布其mRNA个性化新抗原癌症疗法III期临床试验成功。图片来源：默沙东官网。
消息公布当日，Moderna股价暴涨约177%，单日市值增加约440亿美元，创下上市以来最大单日行情。市场热情蔓延至整个板块，纳斯达克生物科技NBI指数大涨6.39%，创下六年来最大单日收盘涨幅。A股市场情绪也被带动升温，当日多家布局mRNA疫苗管线的企业涨超10%甚至20CM涨停。这场资本市场的狂欢背后，是mRNA技术在肿瘤治疗领域历经多年探索后迎来的历史性验证。
“一个里程碑时刻”
INTerpath-001是一项全球随机、双盲、安慰剂及阳性药物对照III期临床试验，共纳入1137名肿瘤已完全切除的高风险IIB-IV期皮肤黑色素瘤患者，按2:1比例随机分配至联合治疗组和KEYTRUDA单药组。
联合治疗组接受Intismeran联合KEYTRUDA方案。Intismeran是一种区别于传统预防感染的疫苗的mRNA个性化新抗原疗法，根据每位患者肿瘤中独特的突变特征或“指纹”量身定制，每种疗法由一条合成mRNA组成，编码多达34种新抗原，旨在训练并激活免疫系统以识别并对抗癌症。
此前IIb期试验五年随访数据显示，该联合疗法可将复发或死亡风险降低49%，并将远处转移或死亡风险降低59%。此次III期试验则以超千人的随机研究确证了这一疗效信号的统计学显著性。
“这标志着一个里程碑时刻。”INTerpath-001主要研究者、澳大利亚黑色素瘤研究所医学主任、悉尼大学黑色素瘤医学肿瘤学和转化研究主席Georgina Long教授表示，这意味着基于患者自身肿瘤独特突变指纹设计的联合疗法，可降低完全切除的高危黑色素瘤患者的复发或死亡风险。
默沙东研究实验室总裁Dean Y. Li博士认为，“这些结果强化了癌症治疗更加个性化方法的潜力”。Moderna首席执行官Stephane Bancel也指出，III期结果标志着癌症研究领域的一个关键时刻，多年来为癌症患者量身定制mRNA治疗方案的设想正在变为现实。
图片来源：默沙东官网。
大洋彼岸的研究者同样备受鼓舞。“这一成功极大地提振了肿瘤疫苗临床转化的信心。”南方医科大学珠江医院血液内科主任李玉华教授团队长期聚焦血液恶性肿瘤疫苗的临床开发，其中就包括了基于mRNA的肿瘤疫苗。她表示，此次联合疗法的技术路径和临床开发模式，为多种血液肿瘤及实体瘤指明了方向，表明癌症治疗正从“一刀切”的细胞毒药物或单靶点疗法，迈向根据个体肿瘤基因组“量身定制”的精准免疫治疗时代。
惠正奇医药创始人、董事长兼CEO回爱民博士进一步指出，此次III期阳性结果的意义不仅在于单一产品的成功，更在于完成了从肿瘤样本测序、新抗原筛选、个体化序列设计到疫苗生产这一整套技术路线的全链条验证，这使mRNA个性化新抗原疫苗从概念验证正式进入大规模临床疗效验证阶段，也为mRNA肿瘤疫苗在肺癌、膀胱癌、肾癌等其他癌种中的开发提供了重要依据，增强了整个领域继续投入研发的信心。
应用之问：定制化疗法如何跨越规模化门槛？
INTerpath-001的成功验证了技术路线的可行性，但从实验室到病房，mRNA肿瘤疫苗还面临一道更现实的考题：“一人一药”的生产模式，如何突破成本、生产周期与规模化的三重挤压？
Intismeran的制备始于患者肿瘤组织的基因测序，研究者通过AI算法从大量基因突变中预测出34个最具免疫原性的新抗原，再编码进mRNA为每名患者完成个体化生产，全程约需4～6周。若要将这一流程从千人的临床试验推向数以千万计的患者，其制造成本、生产效率和规模化挑战不言而喻。
回爱民博士认为，破局的核心思路是将个体化的过程严格控制在“抗原序列设计”这一环节，而原材料、生产工艺和质量检测则尽可能标准化、模块化、自动化和平台化。
具体而言：降低成本方面，需要建立统一的mRNA生产平台，通过自动化测序、算法筛选、序列设计和生产质控减少人工操作和重复开发成本；缩短生产周期方面，需要将肿瘤样本处理、基因测序、新抗原筛选、mRNA设计、生产到放行等环节整合并行，借助快速测序技术、自动化生产和高效检测技术逐步缩短交付时间；规模化方面，个体化疫苗不宜照搬传统大批量生产模式，而应通过模块化生产线、自动化设备和数字化管理，同时为大量患者生产小批量个体化疫苗。
总而言之，这种“一人一药”的个体化治疗模式需要通过工程化和自动化来解决成本、速度和产能的问题。回爱民博士判断，这一疗法未来更可能先在高复发风险患者和大型肿瘤中心中落地，再随着生产效率提高和成本下降逐步扩大到更多患者。
中国mRNA的机会在哪里？
受此次III期积极结果影响，A股mRNA产业链全线爆发，19日多家布局mRNA疫苗管线的企业20CM涨停，多家上游原料与递送系统企业触及涨停。但对于市场行情能否持续，业内人士多持疑问态度。
回爱民博士也坦言，在mRNA肿瘤疫苗领域，我国起步相对较晚，与国际领先水平相比在临床管线进度和产业化能力方面仍存在一定差距，目前虽有数个候选产品进入临床试验，但尚未有基于IND临床试验的规范性临床药效数据披露。
不过他同时指出，近年我国在mRNA领域投入力度较大，已具备良好的研发基础，有望在不远的将来缩小差距。在差异化竞争层面，我国研究者可在病源病种差异和低成本快速制造能力等方面建立优势。
在病源病种方面，李玉华教授团队正在通用型疫苗方向另辟蹊径，其自主研发的“通用型”mRNA-DC疫苗通过脂质纳米颗粒（LNP）递送三联mRNA，系统性解决传统DC疫苗归巢效率低、共刺激信号弱、微环境抑制三大瓶颈，在淋巴瘤动物模型中单药抑瘤率最高达67%。
而在自主技术平台建设方面，惠正奇医药则围绕mRNA肿瘤疫苗搭建了覆盖LNP递送、AI新抗原预测等关键环节的系列自主技术平台。其二代LNP递送技术突破了经典结构专利及处方专利，在稳定性、低毒性和缓释效应上形成差异化优势；其自研AI肿瘤新抗原预测技术的有效预测准确度达60%至70%，居世界领先水平。
回到Intismeran本身，行业咨询机构预计其首批商业化批准可能落在2027年至2029年。从III期阳性到真正惠及患者，监管审批、医保支付、规模化生产等门槛仍在眼前。但无论如何，INTerpath-001的成功，已为个性化癌症治疗时代的到来亮起了第一盏信号灯。
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